引言：跨性别老龄化的医学与社会背景 ​

随着全球跨性别和性别多元化（TGD）人口的可见度提升及医疗可及性的改善，该群体正在经历前所未有的人口结构转变。

历史上，跨性别医学主要聚焦于青春期阻断、年轻成人的激素启动及外科干预，而关于 长期接受性别肯定激素治疗（Gender-Affirming Hormone Therapy, GAHT）个体的老龄化过程，曾一度是医学研究的盲区。

然而，随着第一代大规模接受医疗干预的跨性别者步入老年，以及越来越多的中老年人选择在晚年进行性别转换，临床医学和老年学面临着紧迫的新挑战：

外源性性激素如何与内源性衰老机制相互作用？

老龄化是一个复杂的生物心理社会过程，涵盖了从分子层面的DNA甲基化、细胞层面的端粒磨损、系统层面的代谢重塑，到功能层面的认知与运动能力下降。 对于跨性别群体而言，这一过程被独特的内分泌环境（长期维持生理性别的性激素水平而非出生指派性别的激素水平）和社会环境（少数群体压力、医疗歧视）所深刻重塑。

本报告旨在基于现有的前沿研究，包括表观遗传时钟分析、大型队列的心血管结局追踪、神经影像学证据及老年综合征评估，详尽阐述跨性别激素治疗对人体衰老轨迹的影响。

特别值得注意的是，跨性别群体的老龄化不能仅被视为“顺性别老龄化”的激素修饰版。研究显示，由于长期的“全静负荷”（Allostatic Load）——即应对慢性社会压力所付出的生理代价，跨性别者可能经历一种被称为“风化”（Weathering）的加速衰老现象 。

因此，本报告将采取一种整合性的视角，不仅分析雌二醇和睾酮的药理学效应，更将这些生物学变量置于社会决定因素的背景下，以期为临床医生、研究人员及政策制定者提供一份关于跨性别老龄化生理机制的详尽参考。

表观遗传时钟与生物学年龄的重构 ​

在分子生物学领域，DNA甲基化（DNAm）被公认为目前预测生物学年龄最精准的生物标志物。

通过测量基因组特定CpG位点的甲基化水平，科学家开发出了多种“表观遗传时钟”（Epigenetic Clocks），用于量化个体的生物学衰老速度是否快于或慢于其时序年龄。

近期针对跨性别群体的纵向研究为理解激素如何重塑“生物时间”提供了关键证据。

激素启动前的基线衰老状态与压力印记 ​

在深入探讨激素影响之前，必须首先关注 跨性别群体在治疗前的基线状态。 多项研究表明，在启动GAHT之前，跨性别个体已经表现出与顺性别对照组不同的表观遗传特征。

特别是基于第一代时钟（如Horvath和Hannum时钟，主要预测时序年龄）的分析显示，跨性别男性（出生指派为女性）在基线时表现出明显的表观 遗传年龄加速。

这种加速并非偶然。研究者普遍认为，这反映了“少数群体压力”（Minority Stress）在细胞层面的生物学印记。

长期暴露于社会歧视、家庭排斥及性别焦虑（Gender Dysphoria）所带来的心理痛苦，可能通过神经内分泌途径（如HPA轴的持续激活）导致全身性的炎症反应和表观遗传修饰的改变 。

然而，有趣的是，在测量“衰老配速”（Pace of Aging）的第二代时钟（如DunedinPACE）和表型年龄（PhenoAge）中，跨性别群体在基线时并未显示出加速，甚至在某些指标上慢于顺性别对照。

这种第一代与第二代时钟之间的差异——即“时序年龄”的生物学标记加速，而“生理损耗”速度看似正常或较慢——揭示了跨性别群体独特的生理韧性与压力适应机制之间的复杂博弈 。

性别肯定激素治疗（GAHT）对表观遗传轨迹的重塑 ​

当跨性别者开始接受GAHT时，其表观基因组会经历深刻的重构。

Shepherd等人进行的一项里程碑式纵向研究，追踪了跨性别女性（接受雌二醇和抗雄激素）和跨性别男性（接受睾酮）在治疗第一年内的DNA甲基化变化，结果揭示了截然不同的衰老轨迹。

跨性别女性：雌激素与细胞更新的加速 ​

对于跨性别女性而言，启动GAHT后的第一年伴随着DunedinPACE（一种衡量衰老速度的“速度计”）的显著增加（estimate = 0.057, p=0.002） 。

这意味着在分子层面，她们的身体似乎在 “加速” 运转。此外，特定的免疫和代谢相关基因位点出现了去甲基化簇，这与女性化治疗诱导的生理变化高度相关 。

这种“加速”不应被简单解读为病理性的衰老。在临床背景下，这更可能反映了 “第二青春期”的生理代价。

雌激素的引入触发了广泛的组织重塑，包括乳腺组织的增生、脂肪分布的重新定位（从内脏向皮下和臀股部转移）以及皮肤质地的改变。

这些过程涉及大量的细胞增殖和代谢活跃，而表观遗传时钟往往将高细胞周转率（Cellular Turnover）解读为衰老的加速 。

此外，跨性别女性在治疗初期通常会经历睾酮水平的急剧下降，这种激素环境的剧烈波动本身就是一种生理压力源，可能暂时性地扰动甲基化模式。

跨性别男性：睾酮的稳定作用与端粒损耗 ​

相比之下，跨性别男性在接受睾酮治疗后，其DunedinPACE并未显示加速，反而表现出稳定甚至轻微下降的趋势（estimate = -0.013） 。

这表明睾酮在短期内可能并不驱动整体生物学衰老速度的加快。然而，在另一个关键的衰老标志物——端粒长度（DNAmTL）上，跨性别男性表现出了显著的缩短（estimate = -0.057, p=0.037） 。

这种端粒长度的减少可能与睾酮促进的红细胞生成（Erythropoiesis）和代谢率提升有关。睾酮是一种强效的合成代谢激素，它不仅增加肌肉质量，还刺激骨髓造血。这种细胞分裂活动的增加可能导致端粒磨损的加速。

此外，动物模型中的“雄激素时钟”（Androgen Clock）研究表明，雄激素暴露本身会在基因组上留下特定的甲基化印记，这种印记与时序年龄高度相关，且可以通过去势（Castration）来停止，或通过外源性二氢睾酮（DHT）来加速 。

因此，跨性别男性的表观遗传变化可能是其细胞特性向男性化表型转变的必然结果，而非单纯的组织衰退。

少数群体压力与表观遗传的交互作用 ​

必须强调的是，激素并非唯一的影响因素。研究指出，基线时的表观遗传年龄偏差可能在很大程度上由社会压力解释。跨性别群体在医疗系统中面临的结构性障碍、就业歧视以及缺乏法律保护，构成了长期的外部压力源。

这种压力通过“全静负荷”机制，导致炎症因子的持续释放，进而修饰DNA甲基化模式。因此，GAHT在改善心理健康、减轻性别焦虑方面的积极作用，可能会在长期内通过降低心理压力负荷，从而减缓由压力诱导的生物学衰老，尽管短期内激素的生理冲击可能掩盖了这一效应 。

代谢综合征与心血管风险的性别二元性 ​

随着年龄的增长，代谢健康成为决定预期寿命和生活质量的关键因素。GAHT对脂质代谢、胰岛素敏感性和体脂分布具有深远的影响，这些影响在跨性别男性和跨性别女性中表现出显著的性别二元性。

跨性别男性的代谢挑战：睾酮的双刃剑 ​

对于跨性别男性而言，睾酮治疗虽然能带来理想的男性化体征（如肌肉增加、声音低沉），但也伴随着不利的代谢改变，使其心血管风险概况向顺性别男性靠拢，甚至在某些指标上更差。

脂质谱与胰岛素抵抗的恶化 ​

多项系统综述和队列研究一致表明，睾酮治疗会导致跨性别男性的血脂谱发生致动脉粥样硬化性改变。

具体表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平升高，同时高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，即“好胆固醇”）水平下降 。

更为严峻的是代谢综合征的风险。一项基于美国退伍军人事务部（VHA）数据库的大型研究发现， 在激素转换后，跨性别男性的代谢综合征Z评分增幅最大（增加了298%），显著高于顺性别男性（49.3%）和顺性别女性（108.3%）。

这种代谢恶化不仅限于血脂，还包括胰岛素敏感性的降低。研究显示，睾酮治疗可能诱导胰岛素抵抗，增加2型糖尿病的风险。 这可能与内脏脂肪的重新分布有关，尽管睾酮通常减少皮下脂肪，但它可能促进内脏脂肪的积累，后者是代谢综合征的核心驱动因素。

血压与动脉硬化 ​

除代谢指标外，睾酮还被发现会增加收缩压，并在部分研究中与动脉僵硬度的增加相关 。这些生理变化共同构成了跨性别男性在老龄化过程中面临的主要心血管挑战。

然而，值得注意的是，尽管存在这些不利的风险因素， 目前的长期死亡率数据尚未显示跨性别男性因心血管事件导致的死亡率显著高于对照组，这可能得益于他们相对年轻的平均年龄或其心血管系统的某种适应性 。

跨性别女性的心血管悖论：雌激素的保护与风险 ​

跨性别女性的心血管健康呈现出一种复杂的“悖论”：尽管雌激素治疗通常会改善血脂谱，但她们却面临着比顺性别女性更高的心血管事件风险，尤其是静脉血栓栓塞（VTE）和卒中。

脂质改善与血栓风险的并存 ​

接受雌激素治疗的跨性别女性通常表现出“女性化”的脂质变化：LDL-C下降，HDL-C上升，这种变化理论上应具有心血管保护作用 。阿姆斯特丹队列的长期研究证实，跨性别女性并未表现出比顺性别男性更高的心肌梗死（MI）风险， 这表明雌激素对冠状动脉可能具有保护作用，抵消了其他风险因素 。

然而，这种保护作用被显著升高的血栓风险所阴影笼罩。雌激素，尤其是口服剂型，在经过肝脏首过效应时会显著增加凝血因子的合成，导致高凝状态。研究数据显示，跨性别女性的VTE风险是顺性别男性的数倍，卒中风险也相应增加 。这种风险在老年跨性别女性中尤为突出，且与吸烟、肥胖等生活方式因素具有协同放大效应。

给药途径的关键影响 ​

为了缓解这一风险，老年医学指南强烈推荐在45岁以上的跨性别女性中从口服雌激素转向**经皮给药（如贴片或凝胶）。**经皮雌激素不经过肝脏首过代谢，对凝血因子的影响微乎其微，能在维持骨骼和神经保护作用的同时，大幅降低VTE风险 。

长期死亡率趋势与死因分析 ​

荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心（VUmc）进行的一项跨越五十年（1972-2018）的队列研究提供了关于跨性别群体长期生存状况的最权威数据。

结果显示，跨性别女性的死亡率几乎是普通人群顺性别男性的两倍（SMR 1.8），是顺性别女性的三倍（SMR 2.8） 。

这一数据揭示了一个残酷的事实：跨性别群体的“早逝”并非主要由激素治疗本身的药理毒性直接导致，而是更多地归因于社会决定因素。

极高的自杀率、HIV感染率以及与吸烟相关的肺癌和心血管疾病，反映了该群体长期承受的心理压力、社会排斥及不健康的生活方式应对机制（如吸烟以缓解压力）。

对于跨性别男性，虽然其激素导致的代谢风险增加，但其死亡率主要由非自然原因（自杀、暴力）驱动，而非代谢并发症 。这意味着，改善跨性别老年人的生存率，不能仅靠调整激素剂量，更需要系统的心理健康支持和社会接纳。

神经认知衰老：激素、痴呆风险与Tau蛋白病理 ​

随着跨性别人口的老龄化，认知功能下降和痴呆症（尤其是阿尔茨海默病，AD）的风险成为关注焦点。

性激素是强效的神经营养因子，能够调节突触可塑性、神经发生及细胞凋亡。外源性激素的长期使用，尤其是起始治疗的时机，可能对认知衰老轨迹产生深远影响。

雌激素关键窗口期假说与晚年激素治疗风险 ​

在顺性别女性中，绝经后雌激素水平的下降是AD的一个已知风险因素。然而，激素替代治疗（HRT）对认知的保护作用似乎取决于时机，这就是著名的“关键窗口期假说”（Critical Window Hypothesis）：在绝经早期（围绝经期）启动HRT可能具有神经保护作用，而在绝经晚期（例如65岁或70岁以后）启动则可能有害 。

近期发表在《Science Advances》上的一项PET神经影像研究为这一假说提供了分子病理学证据。研究发现，在70岁以上才开始或仍在接受激素治疗的女性脑中，Tau蛋白（阿尔茨海默病的核心病理标志物）在内嗅皮层和颞叶的沉积速度显著加快，且这种沉积与认知能力下降相关 。

这一发现对跨性别女性具有极高的警示意义。许多跨性别女性在晚年（50岁甚至60岁以后）才开始进行性别转换和激素治疗。 如果她们的大脑在经历了数十年的雄激素暴露后，突然在老年期暴露于高剂量的外源性雌激素，是否会触发类似的Tau蛋白病理加速？目前的认知测试结果显示，老年跨性别女性在言语记忆等领域得分低于顺性别女性，这可能与抗雄激素药物的抗胆碱能副作用有关，也可能涉及晚年激素环境改变对神经回路的冲击 。因此，对于老年启动GAHT的跨性别女性，神经认知的监测应成为常规护理的一部分。

主观认知下降（SCD）与少数群体压力的神经生物学 ​

在评估痴呆风险时，一个重要的混杂因素是跨性别群体中极高比例的“主观认知下降”（Subjective Cognitive Decline, SCD）。研究显示，约17%的跨性别成年人报告有记忆力减退或思维混乱，这一比例几乎是顺性别成年人的两倍 。

然而，深入分析表明，这种SCD与客观的神经病理（如淀粉样蛋白沉积）关联较弱，而与抑郁症状、在医疗环境中遭受的歧视以及日常生活中的少数群体压力高度相关 。这种现象被称为“认知疲劳”或“脑雾”，是全静负荷过重的一种表现。

长期的社会压力导致皮质醇水平由于HPA轴失调而长期升高，这不仅损害海马体（记忆中心），还会导致注意力和执行功能的损害。因此，临床医生在面对报告记忆力下降的跨性别老年人时，必须仔细区分这是阿尔茨海默病的早期征兆，还是长期歧视压力下的功能性认知障碍。

跨性别男性的认知轨迹与睾酮的神经保护作用 ​

相比之下，跨性别男性的认知衰老轨迹似乎较为乐观。睾酮在脑内可经芳香化酶转化为雌二醇，从而发挥双重神经保护作用。此外，睾酮本身对空间记忆和处理速度有积极影响。目前的文献综述表明，长期使用睾酮治疗并未增加跨性别男性的认知障碍或痴呆风险 。对于该群体，主要的认知威胁可能来自未经控制的心血管风险因素（如高血压、高血脂）导致的血管性痴呆，而非激素本身的神经毒性 。

肌肉骨骼系统的重塑：肌少症、骨质疏松与身体成分 ​

健康的肌肉骨骼系统是老年人维持独立生活能力的基础。GAHT通过改变肌肉量和骨密度，直接重塑了跨性别者的身体成分，进而影响跌倒和骨折的风险。

跨性别女性的肌少症性肥胖与功能受限 ​

跨性别女性的性别肯定治疗过程，本质上是一个诱导“肌少症”（Sarcopenia）的过程。通过抑制睾酮并补充雌激素，治疗旨在减少男性化的肌肉块。研究数据显示，在治疗的第一年内，跨性别女性的瘦体重（Lean Body Mass）平均减少约10%，而体脂量增加约40% 。

在年轻时，这种改变有助于获得女性化的外观；但随着年龄增长，这种身体成分的改变可能演变为一种病理状态——“肌少症性肥胖”（Sarcopenic Obesity）。这种表型特征是肌肉量过低（导致力量不足、平衡差）与体脂过高（导致代谢负担重、炎症水平高）并存。握力测试显示，许多跨性别女性的肌肉力量接近临床肌少症的风险阈值 。

这种肌肉流失对功能能力有直接影响。CDC的数据显示，功能受限（如行走困难、无法提重物）与年龄和贫困密切相关。考虑到跨性别老年群体普遍较低的社会经济地位，加上医源性的肌肉流失，她们在进入老年后可能比顺性别同龄人更早面临失能风险，跌倒概率显著增加 。

长期激素治疗下的骨折风险流行病学 ​

关于骨折风险的研究揭示了显著的年龄分层现象。

• 跨性别女性： 在50岁以上的人群中，跨性别女性的骨折风险显著高于年龄匹配的顺性别男性 。这主要是由于骨骼几何结构的改变和肌肉保护作用的丧失。睾酮对骨膜（骨的外层）有促进生长的作用，使得男性骨骼通常更粗壮。失去睾酮的合成代谢支持，加上肌肉萎缩减少了对骨骼的机械刺激和缓冲保护，导致跌倒时发生骨折的风险激增。值得注意的是，骨折多发生在上肢（肱骨、前臂），这通常与跌倒时的支撑动作有关，而非单纯的骨质疏松性椎体压缩 。

• 跨性别男性： 只要维持正常的睾酮水平，跨性别男性的骨密度通常能保持在顺性别男性或女性的正常范围内。睾酮不仅直接促进骨形成，还通过转化为雌二醇来抑制骨吸收。然而，如果跨性别男性在切除卵巢后停止使用睾酮，将面临极高的骨质疏松风险，因为这相当于进入了医源性的“过早绝经/绝雄”状态 。

衰弱指数（Frailty Index）在性少数群体中的应用 ​

衰弱（Frailty）是老年医学中的一个核心概念，指机体生理储备下降，抗应激能力减弱的状态。 利用美国“All of Us”研究计划的大数据，研究人员开发了针对性少数群体的衰弱指数（AoU-FI）。结果令人警醒：老年性少数群体（OSGM）的衰弱负担显著高于非性少数群体。

• 数据对比： 26%的OSGM参与者被归类为“衰弱”，而在非OSGM中这一比例仅为19%。

• 死亡风险： 处于衰弱状态的OSGM个体，其死亡风险是健康同龄人的6.4倍 。 这一发现表明，跨性别者的“生理衰老”往往早于其“时序年龄”。这种早衰并非单纯由激素引起，而是多重慢性病（如HIV、糖尿病）、不良生活方式（吸烟、酗酒）以及长期的少数群体压力共同作用的结果。

"风化"效应：全静负荷与社会生物学衰老 ​

如果不讨论社会环境对生物学的影响，对跨性别老龄化的理解就是不完整的。Arline Geronimus提出的“风化假说”（Weathering Hypothesis）最初用于解释非裔美国女性的早产和健康恶化，现在同样适用于跨性别群体。

全静负荷（Allostatic Load, AL） 是指身体为适应慢性压力而不断调整生理参数（如血压、皮质醇、血糖）所累积的生理损耗。对于跨性别者而言，日常生活中的“微歧视”、对暴力的恐惧、以及在医疗系统中遭遇的拒绝，构成了持续的压力源 。

• 生物学后果： 长期的HPA轴激活导致皮质醇水平居高不下，这会抑制免疫系统，促进内脏脂肪堆积（向心性肥胖），并加速端粒缩短。

• 与表观遗传的联系： 前文提到的基线表观遗传时钟加速，很可能就是这种AL在基因组层面的体现。跨性别者的身体“记录”了每一次社会排斥造成的创伤。

此外，社会隔离是老年跨性别者面临的另一大杀手。由于担心在养老机构中受到歧视或被迫“去性别化”（Detransition），许多跨性别老人选择独居，缺乏家庭照护。这种孤独感本身就是痴呆和心血管死亡的独立风险因素，其危害程度甚至相当于每天吸15支烟 。

老年跨性别医疗的临床管理与伦理考量 ​

基于上述复杂的生理和心理社会机制，老年跨性别者的临床管理需要高度个体化和综合性的策略。

激素治疗的停药与延续争议 ​

一个常见的临床问题是：跨性别女性到了50岁（自然绝经年龄）是否应该停止激素治疗？

• 临床共识： 目前没有任何证据支持仅因年龄而强制停药 。强制停药可能导致严重的性别焦虑复发、更年期症状爆发以及骨密度急剧下降。

• 风险消减策略： 治疗目标应从“最大化女性化特征”转向“维持骨骼健康和心理舒适的最低有效剂量”。对于50岁以上的跨性别女性，必须将口服雌二醇转换为经皮贴剂或凝胶，以规避静脉血栓风险 。

• 跨性别男性： 建议终身维持睾酮治疗，除非有明确的禁忌症（如红细胞增多症无法控制）。由于卵巢已切除或抑制，停药将导致严重的低性腺激素状态，对骨骼和代谢均不利 。

癌症筛查与器官特异性护理 ​

癌症筛查必须基于“器官存在与否”而非性别身份。

• 跨性别女性： 即便接受了性别肯定手术，前列腺通常并未被切除，因此仍需进行前列腺癌筛查（尽管抗雄激素治疗会降低PSA水平，需调整参考值）。接受激素治疗5-10年以上的跨性别女性，应参照顺性别女性指南进行乳腺癌筛查 。

• 跨性别男性： 如果保留了子宫和宫颈，必须定期进行宫颈抹片检查。即便进行了乳房切除术，残留的乳腺组织仍有患癌风险，需进行胸壁触诊 。

预立医疗指示与失智症护理中的性别肯定 ​

对于患有痴呆症的跨性别老人，最大的恐惧之一是在失去表达能力后被“强制去性别化”（例如，跨性别女性被剪短发、穿男装，并被以男性名字称呼）。

• 伦理实践： 预立医疗指示（Advance Directives）不仅应包含复苏意愿，还必须包含“性别肯定条款”：明确规定在患者丧失行为能力后，护理人员必须继续使用其肯定的名字、称谓，并维持其性别表达（如剃须、发型、着装）。

• 激素作为姑息治疗： 在临终关怀或重度痴呆阶段，继续维持激素治疗应被视为一种维护尊严和生活质量的姑息措施，而非非必要的医疗干预 。

结论与未来展望 ​